بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید آریلیدن 2-(3-کلرو آنیلینو)نیکوتینیک اسید هیدرازید

مقدمه داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (nsaids) از پرمصرف ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (nsaids) توسط بشر به 3500 سال پیش باز می گردد.(1)این داروها از پر مصرف ترین دسته های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید، مورد استفاده قرار می گیرند. اولین nsaid(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (2) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرnsaid ها اولین بار در دهه 1970 روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (cox) اعمال می کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز pgg2 را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به pgh2 که پیش ساز تمامی پروستانوئیدها می باشد، کاتالیز می کند. این مکانیسم عمل nsaidها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از nsaidها استفاده می کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم های گوارشی رنج می برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (3) بیشتر nsaid های در دسترس بیشترین اثر خود را بر روی cox-1 می گذارند در مقایسه با cox-2 و همچنین استفاده مزمن از nsaid ها از جمله دیکلوفناک منجر به ایجاد تحریکات، خونریزی و زخم های گوارشی می شوند.(4) مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین های محافظ (محصولاتcox–1 ) را مهار می نماید، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپواکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده ی cox به نام ns398 باعث افزایش سطح ltb4 به میزان4 برابر مقدار اولیه می شود.(5) با توجه به نقشی که لکوترین ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از nsaidها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می شود. به عنوان مثال، لکوترین هایی مانند ltc4 دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می دهند و سبب آسیب بافتی می شوند. ltb4 نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت ها به منطقه آسیب دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی و زخم های گوارشی می شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می گردد.(9) علاوه بر آن کینین ها و نوروپپتیدها و هیستامین ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می شوند. تحریک غشای نوتروفیل ها نیز منجر به تولید بنیان های آزاد مشتق از اکسیژن می شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می بخشد.(6) بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (7و 8).